La inteligencia artificial (IA) es un campo amplio que incluye muchos subtipos diferentes, desde aplicaciones capaces de escribir poesía hasta algoritmos que detectan patrones fácilmente perdidos por los humanos. Recientemente, la modelización con IA ha jugado un papel importante en el avance de un estudio sobre la enfermedad de Alzheimer. Investigadores de la Universidad de California, San Diego (UC San Diego) utilizaron IA para descubrir que un gen comúnmente identificado como un marcador del Alzheimer podría también ser un factor causal. Este hallazgo resalta un gran desafío en la investigación del Alzheimer: distinguir los cambios causados por la enfermedad de los cambios que en realidad la desencadenan. El enfoque de este estudio fue una enzima llamada fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) y el gen que la codifica. Investigaciones previas del equipo habían mostrado que este gen tiende a estar más activo en personas con Alzheimer de progresión rápida. Sin embargo, lo que no estaba claro era el mecanismo detrás de esta conexión. Utilizando IA, los investigadores modelaron con mayor detalle la estructura tridimensional de la enzima PHGDH, revelando una función previamente desconocida: parece activar y desactivar otros genes específicos. Nuevas investigaciones demostraron que PHGDH interactúa con dos genes dentro de astrocitos—células cerebrales que apoyan a las neuronas—de manera que interfiere en la capacidad del cerebro para gestionar la inflamación y eliminar desechos. Los investigadores creen que esta interacción puede representar un punto crítico que inicia el Alzheimer, explicando el vínculo entre PHGDH y la enfermedad. “Este descubrimiento realmente requirió la IA de última generación para determinar con precisión la estructura 3D de la enzima, ” señala Sheng Zhong, bioingeniero de UC San Diego. Posteriormente, el equipo buscó desarrollar métodos para inhibir parcialmente PHGDH.

Idealmente, un fármaco bloquearía la actividad reguladora del gen de PHGDH en los astrocitos, mientras preserva sus funciones enzimáticas esenciales. Identificaron una molécula llamada NCT-503 que cumple con estos requisitos. Una vez más, se utilizó IA para analizar la estructura de NCT-503 y su interacción con PHGDH. Parece ser que NCT-503 se une a un bolsillo específico en PHGDH, evitando que active genes no autorizados. Aunque tomará mucho tiempo antes de que se pueda desarrollar un medicamento contra el Alzheimer basado en este hallazgo, las primeras investigaciones han demostrado que tratamientos derivados de NCT-503 pueden regular eficazmente la actividad de PHGDH en modelos de ratón de la enfermedad. Los ratones tratados con esta molécula mostraron mejoras en pruebas de memoria y ansiedad. “Ahora hay una candidata terapéutica con eficacia demostrada que tiene potencial para un mayor desarrollo clínico, ” dice Zhong. “Podría haber clases completamente nuevas de pequeñas moléculas que puedan ser aprovechadas para futuros tratamientos. ” Es importante destacar que NCT-503 puede atravesar la barrera hematoencefálica para llegar a las neuronas y sus células asociadas, aumentando el potencial impacto de esta investigación. Los fármacos basados en NCT-503 también podrían administrarse por vía oral. Aunque desentrañar la complejidad de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo los diversos factores que contribuyen desde desafíos ambientales hasta genética heredada, sigue siendo un proceso lento, cada nuevo estudio nos acerca más a tratamientos efectivos y a una mejor gestión de la condición. “Desafortunadamente, las opciones de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer siguen siendo muy limitadas, ” reflexiona Zhong. “Actualmente, las respuestas terapéuticas distan mucho de ser óptimas. ”