Kunstmatige intelligentie (AI) is een breed vakgebied dat vele verschillende subcategorieën omvat, variërend van apps die poëzie kunnen schrijven tot algoritmen die patronen detecteren die voor mensen vaak moeilijk waarneembaar zijn. Recentelijk heeft AI-modellering een belangrijke rol gespeeld bij het bevorderen van een studie naar de ziekte van Alzheimer. Onderzoekers aan de Universiteit van Californië, San Diego (UC San Diego) maakten gebruik van AI om te ontdekken dat een gen dat vaak wordt aangewezen als een marker voor Alzheimer, mogelijk ook een oorzaak is. Deze ontdekking benadrukt een grote uitdaging in Alzheimeronderzoek: het verschil bepalen tussen de veranderingen veroorzaakt door de ziekte en de veranderingen die de ziekte daadwerkelijk veroorzaken. De focus van deze studie lag op een enzym genaamd fosfoglycerate dehydrogenase (PHGDH) en het bijbehorende gen. Eerder onderzoek van het team had aangetoond dat dit gen in mensen met snel vorderende Alzheimer actiever lijkt te zijn. Wat nog onduidelijk was, was het mechanisme achter deze verbinding. Met behulp van AI modelleren de onderzoekers de driedimensionale structuur van het enzym PHGDH in meer detail, waarbij een voorheen onbekende functie werd blootgelegd: het lijkt andere specifieke genen in- en uit te schakelen. Verder onderzoek liet zien dat PHGDH interageert met twee genen binnen astrocyten—hersencellen die betrokken zijn bij het ondersteunen van neuronen—op manieren die het vermogen van de hersenen om ontstekingen te beheren en afvalstoffen te verwijderen, verstoren. De onderzoekers geloven dat deze interactie mogelijk een kritiek kantelpunt vormt dat Alzheimer initiateert, en zo de link tussen PHGDH en de ziekte verklaart. “Deze ontdekking vereiste echt state-of-the-art AI om nauwkeurig de 3D-structuur van het enzym te bepalen, ” zegt Sheng Zhong, een bio-ingenieur aan UC San Diego. Vervolgens probeerde het team methoden te ontwikkelen om PHGDH gedeeltelijk te remmen.

Idealiter zou een medicijn de gen-regulerende activiteit van PHGDH in astrocyten blokkeren, terwijl de essentiële enzymatische functies behouden blijven. Ze identificeerden een het molecuul NCT-503 dat aan deze criteria voldoet. Opnieuw werd AI gebruikt om de structuur van NCT-503 en de interactie ervan met PHGDH te analyseren. Het lijkt erop dat NCT-503 bindt aan een specifieke plek in PHGDH, waardoor de onrechtmatige gen-schakel‐acties worden voorkomen. Hoewel het nog veel tijd zal vergen voordat een medicijn voor Alzheimer op basis van deze bevinding ontwikkeld kan worden, heeft het eerste onderzoek aangetoond dat behandelingen afkomstig van NCT-503 de activiteit van PHGDH effectief kunnen reguleren in muismodellen van de ziekte. Muizen die met het molecuul werden behandeld, vertoonden verbeterde prestaties bij geheugen- en angsttesten. “Nu ligt er een therapeutisch kandidaat met bewezen werkzaamheid die veelbelovend is voor verdere klinische ontwikkeling, ” zegt Zhong. “Er kunnen geheel nieuwe klassen kleine moleculen ontstaan die in de toekomst als therapieën kunnen worden ingezet. ” Belangrijk is dat NCT-503 in staat is de bloed-hersenbarrière te passeren om bij neuronen en hun verwante cellen te komen, waardoor het potentieel van dit onderzoek wordt versterkt. Medicatie op basis van NCT-503 zou ook oraal kunnen worden toegediend. Hoewel het ontrafelen van de complexiteit van de ziekte van Alzheimer—waarbij verschillende factoren zoals milieu-invloeden en erfelijke genetica een rol spelen—een langzaam proces blijft, brengt elke nieuwe studie ons dichter bij effectieve behandelingen en een betere aanpak van de aandoening. “Helaas blijven de behandelingsopties voor de ziekte van Alzheimer zeer beperkt, ” reflecteert Zhong. “Voorlopig zijn de reacties op behandelingen nog lang niet optimaal. ”